Frédéric Laumonnier, Université de Tours et Débora Lanznaster, Université de Tours

Cet article est publié dans le cadre de la Fête de la science 2020 (du 2 au 12 octobre 2020 en métropole et du 6 au 16 novembre en Corse, en outre-mer et à l’international) dont The Conversation France est partenaire. Cette nouvelle édition a pour thème : « Planète Nature ». Retrouvez tous les événements de votre région sur le site Fetedelascience.fr.

Imaginez la scène. Vous sentant fébrile, perclus de fatigue, et toussant à n’en plus finir, vous vous rendez chez le médecin. Or après avoir examiné vos oreilles, votre gorge, palpé vos viscères, écouté vos battements de cœur… il vous propose une biopsie de peau. Cela ne vous surprend pas, et vous lui tendez le bras. Après tout, c’est un prélèvement de routine qui permettra de générer des cellules caractéristiques de vos différents organes, pour déterminer d’où vient le problème et vous traiter de manière individuelle, en minimisant le risque d’effets indésirables.

Naturellement, il s’agit de science-fiction. Nous sommes en 2020, et de telles méthodes diagnostiques ne sont pas encore appliquées. Mais au vu des récentes avancées de la recherche biomédicale, un tel scénario n’a peut-être rien de si extravagant…

Avec des cellules isolées à partir de la peau, du sang, ou des urine s, les scientifiques peuvent en effet obtenir tous les types cellulaires de notre corps en les faisant se multiplier sur les milieux de culture ad-hoc. Or il leur est ainsi permis d’étudier les mécanismes impliqués dans une maladie, mais aussi de repérer parmi plusieurs médicaments ceux qui sont les plus efficaces pour une pathologie précise, liée à tel organe et tel types de cellules, tout en évaluant les potentiels effets toxiques – et donc indésirables – sur les autres types cellulaires de l’organisme. Un fabuleux développement biotechnologique que l’on doit aux travaux pionniers de l’équipe de Shinya Yamanaka, travaux qui ont depuis été couronnés d’un prix Nobel de médecine.

Des cellules ramenées à un état embryonnaire

En 2006, alors que la recherche sur les cellules souches embryonnaires se heurtait déjà à des problèmes éthiques, ce médecin japonais émet l’hypothèse selon laquelle il est possible de transformer une cellule adulte spécialisée en une autre dont le destin n’est pas figé, en réactivant l’expression de certains gènes. Il décide donc de mener l’expérience, avec son étudiant Kazutoshi Takahashi, en utilisant des gènes surexprimés dans les cellules souches des embryons. Ces gènes sont alors introduits, via des virus, dans des cellules du tissu conjonctif – ou fibroblastes – prélevées dans l’épiderme de rongeurs. Et c’est un succès) : les deux chercheurs parviennent bien à déprogrammer les cellules adultes pour les faire retrouver le même état indifférencié et pluripotent que chez l’embryon, c’est-à-dire la capacité à se transformer ultérieurement en divers types cellulaires.

Ainsi est né le concept de « cellules souches pluripotentes induites » (en anglais induced pluripotent stem cells, ou iPSC). Et dans l’année suivant sa première étude, l’équipe de Shinya Yamanaka a réitéré son expérience sur des cellules humaines. Enfin, il a ensuite été démontré que plusieurs types de cellules humaines, isolées tant à partir de la peau que du sang – peuvent être dans un premier temps déprogrammées, pour être reprogrammées et fournir aux chercheurs des cellules difficiles à prélever sur un patient : par exemple, des cellules du cœur, du foie, ou encore du cerveau. Avec, à la clé, différentes applications biomédicales…

A partir de cellules saines pluripotentes, on peut ainsi envisager de remplacer des cellules défectueuses chez un malade, autrement dit s’orienter vers une thérapie cellulaire. C’est la stratégie pour laquelle a opté récemment une grosse équipe japonaise, dont faisait partie Shinya Yamanaka, pour tenter d’interrompre la progression d’une cécité induite par la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA), chez une femme de 77 ans.

En l’occurrence, des fibroblastes de peau ont été transformés en cellules pluripotentes, puis reprogrammés en cellules de la rétine (épithelium pigmentaire), lesquelles ont été transplantées dans l’œil atteint. Résultat : au bout d’un an, la capacité visuelle de la patiente a augmenté, sans qu’aucun effet indésirable du traitement ne soit constaté. C’est peut-être ce qui a motivé le lancement d’un essai clinique de thérapie cellulaire de la DMLA en septembre dernier, même s’il s’agit cette fois de partir de cellules du sang, plutôt que de la peau. Mais pour le Japonais Shinya Yamanaka, c’est ailleurs que se situe l’une des retombées les plus prometteuses des iPSC…

Modéliser des pathologies, cribler des traitements

D’après le prix Nobel, l’atout majeur des iPSC, c’est de faire progresser la modélisation des pathologies et d’autoriser le criblage de molécules à fort potentiel thérapeutique. Quelles que soient les pathologies, on peut en effet observer les mêmes altérations dans les tissus prélevés chez un patient décédé et dans des cellules dérivées d’iPSC. On note par exemple : des baisses ou élévations du niveau d’expression de certaines protéines, un métabolisme cellulaire trop ou peu actif, ou encore des agrégats de protéines (comme dans les maladies d’Alzheimer ou de Parkinson, etc).

De telles altérations ont d’ores et déjà été identifiées à l’aide d’iPSC pour des maladies neuro-dégénératives, cardiovasculaires, hépatiques ou dans le diabète. Leur mise au jour est essentielle s’agissant de mieux comprendre les mécanismes impliqués. Et de ce point de vue, le recours aux iPSC est d’autant plus justifié que l’on a affaire à des cellules comme celles du cœur ou du cerveau, difficilement accessibles chez le patient.

Autres intérêts majeurs des iPSC : elles permettent de disposer d’un modèle personnalisé, spécifique du patient, tout en pouvant servir de support pour tester de potentiels traitements. Jusqu’alors, la plupart des molécules étaient en effet testées sur des lignées cellulaires puis sur des modèles animaux – les tests de toxicité étant souvent réalisés chez le rongeur. Or les iPSC donnent la possibilité d’évaluer l’impact d’un médicament sur d’autres cellules que celles visées pour traiter la maladie – notamment les cellules du foie, du cœur ou encore les cellules nerveuses. C’est ainsi, par exemple, que l’on a pu mettre au jour les mécanismes impliqués dans la toxicité d’un traitement anti-cancéreux, la doxorubicine, sur les cellules cardiaques. Ce qui a permis d’orienter les stratégies thérapeutiques pour réduire le risque d’insuffisance cardiaque.

Une technique déjà très convoitée…

On le voit. La recherche dans le champ des iPSC humaines avance. Mais il reste beaucoup à étudier et valider pour rendre possible son transfert vers des approches cliniques et thérapeutiques à grande échelle. Or force est de constater que la technique suscite déjà la convoitise de cliniques privées et de sociétés de biotechnologies, qui la présentent comme un remède miracle. Et malheureusement, il a été rapporté aux États-Unis les cas de trois personnes devenues aveugles après avoir usé des services d’une de ces cliniques, où leur furent injectées des « cellules souches » dérivées de tissu adipeux pour traiter une DMLA.

À ce sujet, notons que le tissu adipeux étant plus facile à obtenir, les iPSC que l’on en tire sont moins onéreuses à cultiver. Mais si l’on opte pour la sécurité, les protocoles sont toujours long, et donc coûteux : il faut compter six mois entre l’obtention des cellules du patient et la différenciation au type cellulaire d’intérêt, et six mois supplémentaires pour étudier sur ces cellules les mécanismes pathologiques et les effets des médicaments. Et comparées aux iPSC issues des fibroblastes et des cellules sanguines, sur lesquelles on a désormais plus de dix années de recul, les iPSC provenant du tissu adipeux ne sont pas encore bien caractérisées et semblent faire l’objet de remaniements au niveau de leurs chromosomes.

Pour terminer, ajoutons que des cellules pluripotentes sont potentiellement susceptibles de former des tumeurs. Leur caractéristiques génétiques complètes doivent donc impérativement être établies avant qu’elles ne soient introduites chez une patient : il est essentiel de s’assurer qu’il n’y a pas de mutations ou d’altérations de l’ADN pouvant induire une prolifération incontrôlable de ces cellules dans l’organisme. En d’autres termes, comme l’ont souligné Fei Lia, Jim HubTong et Chuan Hec voilà trois ans, « sans connaissances détaillées et précises sur la manière dont ces cellules souches peuvent être correctement différenciées vers les types cellulaires souhaités, la voie à suivre pour la recherche d’un remède à base de cellules souches nécessitera plus qu’une foi aveugle. »

Frédéric Laumonnier, Chargé de recherche de l'Inserm, Université de Tours et Débora Lanznaster, Chercheur contractuel, Université de Tours

Cet article est republié à partir de The Conversation sous licence Creative Commons. Lire l’article original.