Titre du projet : Nouvelle Immunothérapie du Mélanome : Vectorisation du plasmide IL-12 par Sonoporation

Acronyme : IRIS

Etablissement de tutelle : Université de Tours

Unité de recherche coordinatrice : UMR 1253, iBraiN, Université de Tours, Inserm, Tours, France

Responsable scientifique du projet : Jean-Michel Escoffre

Partenaires : UMR 7347, GREMAN, Université de Tours, CNRS, INSA, Tours, France ; EA 7501, GICC, Université de Tours, Tours, France. Vermon SA, Tours, France ; Centre-Sciences, Orléans, France.

APR IR de l’année : 2019

Montant de la subvention régionale attribuée : 207 000 Euros

Dates de réalisation : 2019 - 2024

Noms et coordonnées de l’auteur de l’article : Jean-Michel Escoffre, jean-michel.escoffre@inserm.fr

Contexte – Si le mélanome représente une minorité des cancers de la peau, il demeure grave. En effet, son incidence a triplé en 25 ans. Les coûts de son traitement ont été multipliés par 100 sur la même période. Malgré les avancées encourageantes dans les thérapies, la gestion thérapeutique des patients atteints de mélanome primaire ou avancé est un défi majeur.

Problématique - En raison de la faible efficacité et de la toxicité des thérapies actuelles, de nouveaux traitements doivent être développés. Ces dernières années, l’immunothérapie et en particulier la vaccination à base de cellules dendritiques, a émergé comme une stratégie thérapeutique prometteuse. Ces vaccins sont principalement produits en laboratoire à partir de cellules dendritiques provenant du patient. Ce processus est complexe et coûteux, empêchant la généralisation de cette immunothérapie.

Solution – La délivrance directe de molécules stimulant le système immunitaire dans le patient pourrait permettre de contourner ce processus. Notre choix s’est porté sur l’interleukine-12, une molécule capable de stimuler la réponse immunitaire du patient contre le mélanome. Cependant, son injection intraveineuse induit des effets secondaires graves alors que son administration directe dans le mélanome réduit ses effets secondaires tout en conservant son efficacité thérapeutique. D’autres études préconisent de délivrer une molécule d’ADN, appelé plasmide, produisant l’interleukine-12 dans le mélanome, grâce à un technique appelé, l’électroporation. Si cette thérapie est particulièrement efficace dans le traitement du mélanome, l’électroporation qui consiste à utiliser des impulsions électriques, est invasive et douloureuse.

Objectif – Dans ce contexte, le développement d’une méthode de délivrance efficace et sure d’un plasmide produisant l’interleukine-12 (pIL-12) prend tout son intérêt. Ce projet a donc pour objectif de concevoir un protocole de délivrance locale du pIL-12 dans la tumeur par sonoporation, guidé par imagerie échographique. La sonoporation est une technique non-invasive qui consiste à activer des microbulles de gaz sous l’effet d’ultrasons à proximité des cellules tumorales afin d’y faire pénétrer des molécules thérapeutiques, sans induire d’effets secondaires graves. A des fins d’efficacité et de sécurité, cette technique est réalisée sous le contrôle de l’échographie. Cette modalité d’imagerie est notamment utilisée en dermatologie pour améliorer le diagnostic et la prise en charge thérapeutique du mélanome.

Résultats – Pour atteindre cet objectif, nous avons développé et caractérisé une sonde ultrasonore bimodale dédiée à cette application. Cette sonde offre la particularité d’émettre des ultrasons à 1 MHz afin de délivrer de molécules thérapeutiques par sonoporation sous le contrôle de l’imagerie échographique, réalisée à 18 MHz. Ensuite, nous avons développé et validé un protocole de délivrance du pIL-12 par sonoporation dans un modèle de mélanome cutané, que nous avons mis en place au sein du laboratoire. Ce protocole consiste à injecter le pIL-12 et des microbulles de gaz dans le mélanome. Cette injection est réalisée sous le contrôle de l’imagerie échographique. Puis, le mélanome est exposé aux ultrasons thérapeutiques. L’activation ultrasonore de ces microbulles au contact des cellules présentes dans la tumeur permet au pIL-12 d’entrer dans ces dernières. Les cellules produisent alors l’interleukine-12, qui stimule la réponse immunitaire contre le mélanome. Nous avons observé ainsi une diminution significative de la croissance du mélanome en comparaison à un mélanome non traité.

Conclusion – La délivrance de molécules stimulatrices de la réponse immunitaire par sonoporation sous le contrôle de l’échographie est une stratégie prometteuse pour le traitement du mélanome. Cette approche thérapeutique peut-être étendue au traitement d’autres cancer et maladies infectieuses.

Projet soutenu par la Région Centre-Val de Loire  dans le cadre de son Appel à projets de recherche d’intérêt régional annuel.